Гормональная контрацепция и венозные тромбоэмболические осложнения у женщин

Применение гормональных препаратов с целью контрацепции, заместительной гормональной терапии и коррекции симптомов менопаузы широко распространено во всем мире. Однако применение гормональных препаратов связано с повышением риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Цель данной работы: составление алгоритма выбора гормональной терапии с точки зрения врача-флеболога с учетом факторов риска развития ВТЭО. Автором проведен анализ литературы баз данных Medline (PubMed) и Cochrane. Выявлено, что гормональная терапия комбинированными оральными контрацептивами в общей популяции повышает риск венозного тромбоза более чем в 2 раза. Однако отмечено снижение риска по мере продолжительности использования и снижения дозы эстрогена. При той же дозе эстрогена и одинаковой продолжительности применения оральные контрацептивы с дезогестрелом, гестоденом или дроспиреноном связаны со значительно более высоким риском венозного тромбоза, чем оральные контрацептивы с левоноргестрелом. Препараты, содержащие только прогестагены, и высвобождающие гормон внутриматочные средства (внутриматочные спирали) не были ассоциированы с повышением риска развития ВТЭО.

Ключевые слова: гормональная терапия, комбинированные оральные контрацептивы, методы контрацепции, заместительная гормональная терапия, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, флеботоники, Эскузан.

Для цитирования: Демехова М.Ю. Гормональная контрацепция и венозные тромбоэмболические осложнения у женщин. РМЖ. Мать и дитя. 2017;25(12):884-888.

Hormonal contraception and venous thromboembolic complications in women
Demekhova M.Yu.

«Medalp» LLC, St. Petersburg

Hormonal drugs used for contraception, hormone replacement therapy and correction of the symptoms of menopause are widely used throughout the world. However, the use of hormonal drugs is associated with an increased risk of venous thromboembolic complications (VTEC), such as deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The purpose of this work is the compilation of an algorithm for choosing hormone therapy from the point of view of a phlebologist, taking into account the risk factors for the development of VTEC. The author analyzes the literature from Medline (PubMed) and Cochrane databases. It has been revealed that hormonal therapy with combined oral contraceptives increases the risk of venous thrombosis in the general population by more than 2 times. However, there was a decrease in risk as the duration of use and the estrogen dose were reduced. With the same dose of estrogen and the same duration of use, oral contraceptives with desogestrel, gestodene or drospirenone are associated with a significantly higher risk of venous thrombosis than oral contraceptives with levonorgestrel. Preparations containing only progestogens and hormone releasing intrauterine devices (coils) were not associated with an increased risk of developing VTEC.
Key words: hormonal therapy, combined oral contraceptives, methods of contraception, hormone replacement therapy, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, phlebotonics, Escuzan.
For citation: Demekhova M.Yu. Hormonal contraception and venous thromboembolic complications in women // RMJ. 2017. № 12. P. 884–888.

Статья посвящена гормональной контрацепции и венозным тромбоэмболическим осложнениям у женщин

Гормональная контрацепция и венозные тромбоэмболические осложнения у женщин

Введение

Применение гормональных препаратов широко распространено в гинекологической практике с целью контрацепции, заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, для лечения гиперплазии эндометрия, акне, гирсутизма и синдрома поликистозных яичников.
По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1] различают следующие группы гормональных препаратов:
1) комбинированные пероральные контрацептивы и мини-пили;
2) гормональный пластырь;
3) влагалищное кольцо;
4) медроксипрогестерона ацетат;
5) комбинированные инъекционные контрацептивы;
6) внутриматочные контрацептивы (ВМК) – внутриматочная спираль (ВМС): медьсодержащие (Cu-ВМС), ВМС с левоноргестрелом (Lng-ВМС);
7) имплантаты с норгестрелом;
8) таблетки для экстренной контрацепции.
В настоящее время существует несколько поколений гормональных препаратов, отличающихся составом и профилем безопасности:
• I поколение – комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с 50 мг этинилэстрадиола. В настоящее время препараты этой группы в России не зарегистрированы;
• II поколение – содержат более низкие дозы эстрадиола (20, 30, 35 мг), прогестин норэтиндрон и его производные, включая левоноргестрел;
• III поколение – содержат прогестины – дезогестрел и гестоден, были заявлены как менее андрогенные, чем прогестины II поколения [2]. Норгестимат – технически прогестин III поколения, но его биоактивность опосредуется главным образом через левоноргестрел, что отличает его от других прогестинов III поколения;
• IV поколение – включают, среди прочего, прогестин дроспиренон, полученный из спиронолактона и обладающий антиандрогенной активностью.
Прием гормональных препаратов сопряжен с риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) – тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которые могут быть фатальными (1–2% случаев ВТЭО). Первый КОК был применен в 1960 г. (Enovid®) [3]. Вскоре после этого стали появляться сообщения о первых случаях венозного тромбоза, связанных с применением орального контрацептива. Использование эстрогенов в оральных контрацептивах и гормонозаместительной терапии приводит ко многим изменениям в коагуляционной системе. Наиболее важными эффектами являются повышенный уровень факторов свертывания крови VII, IX, X, XII и XIII, а также снижение уровня антикоагулянтных факторов белка S и антитромбина. Вместе эти изменения приводят к смещению «гемостатического равновесия» в сторону протромботического состояния [2, 4]. Эти изменения в большей степени влияют на женщин, которые уже подвержены повышенному риску ВТЭО, например, из-за наследственной тромбофилии (дефицит антитромбина, дефицит протеина С и S, полиморфизм гена V фактора Лейдена (FVL), полиморфизм G20210A гена II фактора, протромбина (FII)). В 1994 г. впервые сообщалось о повышенном риске ВТЭО у пользователей КОК, являющихся носителями мутаций FV Leiden [5].
Многочисленные исследования, проводимые до 1990 г., подтверждали повышение риска развития венозного тромбоза в 3 раза в сравнении с общей популяцией [2]. Авторы первых работ, посвященных влиянию КОК на развитие ВТЭО, указывали на высокую дозу эстрогена как фактор высокого риска, поэтому в 1970-х годах доза эстрогена постепенно снижалась. Более низкая доза этинилэстрадиола в контрацептивах действительно была связана с уменьшением риска венозного тромбоза [6, 7]. Дальнейшие исследования показали, что влияние прогестагена, входящего в состав КОК, также имеет отношение к повышению рисков ВТЭО [2]. В 1970–1980-х годах появились II и III поколения прогестагенов. Было показано, что у пользователей КОК III поколения риск тромбоза вен выше, чем при использовании КОК II поколения [8, 9].

Цель: составление алгоритма выбора гормональной терапии с точки зрения врача-флеболога с учетом факторов риска развития ВТЭО.

Материал и методы

Проведен обзор литературы по базам данных Medline (PubMed) и Cochrane. В исследование включено 2 метаанализа, данные 2-х исследований «случай-контроль», 3-х когортных исследований, 1 эпидемиологическое исследование и 5 обзоров. Все включенные в настоящий обзор публикации оценивали риск развития ВТЭО на фоне применения различных групп гормональных препаратов.

Результаты

В 2013 г. Stegeman B.H. et al. [10] опубликовали результаты метаанализа, посвященного применению различных групп оральных контрацептивов и их влиянию на частоту ВТЭО. Метаанализ включал 25 публикаций, в которых сообщалось о 26 исследованиях. Частота венозного тромбоза у лиц, не использующих оральные контрацептивы, по данным двух включенных в метаанализ исследований, составляла 0,19 и 0,37 на 1000 человеко-лет. Применение КОК увеличивало риск венозного тромбоза (OR 3,5; 95% CI: 2,9–4,3). Авторы указывают на дозозависимый эффект и повышение риска развития ВТЭО при приеме КОК, содержащих более 30–35 мг этинилэстрадиола, а также потенцирование его прокоагулянтного эффекта в сочетании с гестоденом, дезогестрелом, ципротерона ацетатом или дроспиреноном.
Частота развития ВТЭО на фоне приема КОК (эстроген-гестаген) с низкой дозой эстрогена, по данным исследования S. Sidney et al. [11], была следующей: на фоне приема оральных контрацептивов в общей популяции женщин OR составлял 4,07 (95% CI: 2,77–6,00), у женщин с мутацией фактора V (Лейден) – OR 7,10 (95% CI: 2,33–21,61), с мутацией протромбина G20210A – OR 2,83 (95% CI: 0,70–11,63), с мутацией MTHFR C677T – OR 0,26 (95% CI: 0,10–0,65).
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования (Швеция, 2003–2009) частоты встречаемости ВТЭО у женщин с доказанной тромбофилией на фоне приема гормональной терапии [12]. В исследовании участвовали 1850 женщин фертильного возраста (948 женщин с доказанной тромбофилией – основная группа и 902 женщины – контрольная группа). В группе женщин с мутацией Лейдена при приеме комбинированных гормональных препаратов OR составил 20,6 (95% CI: 8,9–58), при приеме прогестагеновых препаратов – OR 5,4 (95% CI: 2,5–13). В контрольной группе при приеме КОК OR составил 5,3 (95% CI: 4,0–7,0), при приеме препаратов прогестерона в виде пролонгированных инъекционных форм – OR 2,2 (95% CI: 1,3–4,0). При этом авторы отмечают уменьшение рисков возникновения эпизодов ВТЭО при длительном (более 3-х месяцев) приеме комбинированных гормональных препаратов.
В обзоре, посвященном изучению ВТЭО при применении заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде [13], OR составлял 1,7 (95% CI: 1,3–2,2) при приеме препаратов, содержащих только эстроген, и 2,3 (95% CI: 1,7–3,2) – при приеме комбинированных препаратов (эстроген-гестаген). Исследование применения только прогестагенов показало значительную разницу в риске развития ВТЭО: микронизированные производные прогестерона безопасны в отношении тромботического риска (OR 0,7; 95% CI: 0,3–1,9), в то время как производные норпрегнана связаны со значительным увеличением риска ВТЭО (OR 3,9; 95% CI: 1,5–10,0).
В исследовании Lidegaard et al. [8] сообщается, что снижение дозы эстрогена с 30 или 40 до 20 мг связано со снижением риска венозного тромбоза на 18%. Пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены, по мнению авторов, не связаны с повышенным риском ВТЭО, независимо от типа прогестагенов, будь то препараты, содержащие дезогестрел (OR 1,1; 95% CI: 0,4–3,4), норэтистерон или левоноргестрел (OR 0,6; 95% CI: 0,3–1,0).
В обзоре A. Van Hylkama Vlieg и S. Middeldorp [9] приводятся данные о применении различных форм гормональных препаратов и их влиянии на частоту ВТЭО: инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата повышали риск тромбоэмболических осложнений в сравнении с неприменением гормональных препаратов (OR 3,6; 95% CI: 1,8–7,1), ВМС с левоноргестрелом не ассоциировалась с повышенным риском венозного тромбоза (OR 0,9; 95% CI: 0,6–1,3), трансдермальный пластырь, содержащий норгестимат, повышал риск ВТЭО в 2 раза (OR 2,2; 95% CI: 1,3–3,8).
В 2012 г. опубликованы данные метаанализа [14] по оценке рисков ВТЭО на фоне приема КОК. Авторы сравнивали частоту развития ВТЭО при приеме КОК в зависимости от содержания в них прогестагена. Относительные риски ВТЭО сравнивались в группах, принимавших левоноргестрел: гестоген – OR 1,33 (95% CI: 1,08–1,63); дезогестрел – OR 1,93 (95% CI: 1,31–2,83); дроспиренон – OR 1,67 (95% CI: 1,10–2,55); норгестимат – OR 1,11 (95% CI: 0,84–1,46); медроксипрогестерона ацетат – OR 1,65 (95% CI: 1,30–2,11).
В ряде крупных исследований [3, 11, 15–18] установлено, что КОК, в состав которых входит 50 мг этинилэстрадиола, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с препаратами, содержащими 20 мг (OR 2,3; 95% CI: 1,3–4,2) и 30 мг (OR 2,1; 95% CI: 1,4–3,2) этинилэстрадиола.
Ряд авторов [8, 16–18] указывают на снижение частоты ВТЭО при пролонгированном применении КОК (группы сравнения – женщины, не получавшие гормональную терапию): при длительности приема до года – OR 4,17 (95% CI: 3,73–4,66); при длительности приема 1–4 года – OR 2,98 (95% CI: 2,73–3,26); при длительности приема более 4-х лет – OR 2,76 (95% CI: 2,53–3,02) [18].

Читайте также:  Препараты для быстрого срастания костей при переломе

Обсуждение

Представленный обзор литературы демонстрирует, что все типы КОК ассоциированы с повышением риска ВТЭО более чем в 2 раза. Отмечается снижение частоты ВТЭО при уменьшении дозы эстрогена в препарате, а также на фоне длительного (более года) приема препарата. Самая низкая частота ВТЭО отмечена у препаратов, содержащих только гестагены.
Несмотря на 20-кратное повышение риска развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов у женщин с выявленной тромбофилией, в настоящее время считается нецелесообразным проведение скрининга по данному заболеванию перед назначением гормональной терапии [12].
В 2012 г. опубликованы Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции [1], основанные на Медицинских критериях приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ (2009). Данное руководство разработано с учетом индивидуальных особенностей пациенток (возраст, наличие беременности в анамнезе), а также сопутствующего состояния, на фоне которого планируется применение того или иного метода контрацепции (например, сахарный диабет). Состояния, влияющие на выбор того или иного метода контрацепции, были разделены на 4 категории (табл. 1).

В последние годы все чаще перед назначением гормональной терапии гинекологи направляют пациенток к флебологам для проведения оценки риска развития ВТЭО.
В таблице 2 приведены состояния, которые находятся в компетенции флеболога согласно Критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2009).

Авторы документа ВОЗ обращают внимание на то, что данные критерии должны использоваться только при выборе средства предупреждения нежелательной беременности и не подходят для других ситуаций, например для определения тактики лечения аномальных маточных кровотечений, т. к. соотношение риска и пользы в первом и втором случаях может быть разным.

Лечение

В случае развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов стоит отменить препарат или заменить его (при необходимости продолжения гормональной терапии) на более безопасный препарат. Применение ВМК с левоноргестрелом на фоне приема антикоагулянтной терапии не влияло на частоту маточных кровотечений [20].
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО (2015) [21], эпизод ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов расценивается как спровоцированный. Лечебная тактика при тромбозе глубоких вен дистальной локализации заключается в назначении терапевтических доз антикоагулянтов на срок 3 мес., при проксимальном распространении тромба – на срок до 6 мес. Антикоагулянтная терапия сопровождается ношением компрессионных изделий (гольфы, чулки) 2–3-го класса компрессии. Лечебная тактика при ТЭЛА на фоне гормональной терапии заключается в назначении антикоагулянтов в терапевтических дозах.
Отдаленными последствиями тромбоза глубоких вен являются морфологические и функциональные изменения венозной системы, которые приводят к формированию симптомокомплекса, известного как посттромботическая болезнь (ПТБ). Признаки хронической венозной недостаточности (ХВН) отмечаются практически у всех пациенток, перенесших ТГВ, при этом у 20–50% пациенток встречаются тяжелые ее формы [22]. В основе развития ХВН на фоне ПТБ лежит нарушение венозной гемодинамики за счет окклюзии или реканализации вены и разрушения клапанного аппарата. Эти причины приводят к перераспределению кровотока в сторону поверхностных вен, что ведет к повышению давления в подкожных венах и их дальнейшей варикозной трансформации [23].
Ведущий симптом тромбоза глубоких вен – отек пораженной конечности. Отсутствие адекватного лечения приводит к прогрессированию патологических изменений венозной системы, развитию трофических расстройств и, нередко, плохо заживающим трофическим язвам [21]. С целью профилактики развития ПТБ всем больным, перенесшим ТГВ, показано постоянное ношение компрессионного трикотажа 2–3-го класса компрессии, длительность компрессионной терапии должна быть не мене 2-х лет. Одновременно с компрессионной терапией целесообразно проводить фармакотерапию регулярными курсами [21].
Консервативная терапия является основой в вопросе лечения пациенток с ПТБ, направлена на купирование признаков ХВН, предотвращение развития возможных осложнений и включает различные группы флеботропных препаратов. Препараты этой группы имеют растительное происхождение, повышают тонус венозной стенки, улучшают лимфоотток, уменьшают проницаемость венозной стенки, улучшают микроциркуляцию. Примером служит препарат Эскузан (эсцин + тиамин), получаемый из семян конского каштана и обладающий свойствами уменьшать концентрацию лизосомальных ферментов, в результате чего снижается распад мукополисахаридов в области стенок капилляров. Препарат снижает проницаемость сосудов, предотвращая фильтрацию низкомолекулярных белков, электролитов и воды в межклеточное пространство [24]. Клинически данное воздействие проявляется уменьшением отеков, болевого синдрома и зуда. В 2012 г. вышло обновление Кокрановского обзора, посвященного применению препаратов конского каштана при заболеваниях вен [25]. В обзор вошли 7 плацебо-контролируемых исследований. Средневзвешенное уменьшение объема конечности в шести исследованиях (n=502) составило 32,1 мл (95% CI: 13,49–50,72) в сравнении с группой плацебо. Также в 6 исследованиях отмечалось значительное снижение болевого синдрома на фоне приема препарата, в одном исследовании отмечалось статистически значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с исходным.

Выводы

Таким образом, прием гормональных препаратов ассоциирован с повышенным риском развития ВТЭО. Эти риски различаются в зависимости от состава препарата (доза эстрогена, тип прогестинов) и способа их применения. Избыточный вес, нарушения системы свертываемости крови (наследственные тромбофилии), семейный анамнез увеличивают риск развития ВТЭО на фоне приема гормональной терапии. Медикаментозная терапия ПТБ может быть дополнена препаратами, содержащими экстракт плодов конского каштана (Эскузан) с целью уменьшения субъективных симптомов (боль, чувство тяжести в ногах) венозной недостаточности.

1. Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ. Адаптированный документ. 4-е изд. 2009 [Medicinskie kriterii priemlemosti ispol’zovaniya metodov kontracepcii VOZ. Adaptirovannyj dokument. 4-e izd. 2009 (in Russian)].
2. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B.C., Helmerhorst F.M. Estrogens, progestogens and thrombosis // J Thromb Haemost. 2003, Jul. Vol. 1(7). P. 1371–1380.
3. De Bastos M., Stegeman B.H., Rosendaal F.R. et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis (Review) // Cochrane Database Syst Rev. 2014, Mar. Vol. 3(3). CD010813.
4. Van Vlijmen E.F., Brouwer J.L., Veeger N.J. et al. Oral Contraceptives and the Absolute Risk of Venous Thromboembolism in Women With Single or Multiple Thrombophilic Defects: Results Fr om a Retrospective Family Cohort Study // Arch Intern Med. 2007, Feb. Vol. 12, 167(3). P. 282–289.
5. Van Vlijmen E.F., Wiewel-Verschueren S., Monster T.B., Meijer K. Combined oral contraceptives, thrombophilia and the risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis // J Thromb Haemost. 2016, Jul. Vol. 14(7). P. 1393–1403.
6. Anonymous. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international ulticenter case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1575–1582.
7. Lidegaard O., Schiodt A.V., Poulsen E.F. Oral contraceptives and thrombosis // Ugeskr Laeger. 2001. Vol. 163(34). P. 4549–4553.
8. Lidegaard O., Lokkegaard E., Svendsen A.L., AggerlsC. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study // BMJ. 2009. Vol. 339. b2890.
9. Van Hylckama Vlieg A., Middeldorp S. Hormone therapies and venous thromboembolism: wh ere are we now? // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2011. Vol. 9. P. 257–266.
10. Stegeman B.H., De Bastos M., Rosendaal F.R. et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis // BMJ. 2013, Sep. Vol. 12(347). P. 5298.
11. Sidney S., Petitti D.B., Soff G.A. et al. Venous thromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives // Contraception. 2004, Jul. Vol. 70(1). P. 3–10.
12. Bergendal A., Persson I., Odeberg J. et al. Association of Venous Thromboembolism With Hormonal Contraception and Thrombophilic Genotypes // Obstet Gynecol. 2014, Sep. Vol. 124(3). P. 600–609.
13. Canonico M., Plu-Bureau G., Scarabin P.Y. Progestogens and venous thromboembolism among postmenopausal women using hormone therapy // Maturitas. 2011, Dec. Vol. 70(4). P. 354–360.
14. Martínez F., Ramírez I., Pérez-Campos E. et al. Venous and pulmonary thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012, Feb. Vol. 17(1). P. 7–29.
15. Anonymous. Combined hormonal contraception and the risk of venous thromboembolism: a guideline Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine American Society for Reproductive Medicine // Fertility and Sterility. 2017, Jun. Vol. 107(1). P. 43–51.
16. Hannaford P.C. Epidemiology of the contraceptive pill and venous thromboembolism // Thromb Res. 2011, Feb. Vol. 127. Suppl 3. S30–34.
17. Benson L.S., Micks E.A. Why Stop Now? Extended and Continuous Regimens of Combined Hormonal Contraceptive Methods // Obstet Gynecol Clin North Am. 2015, Dec. Vol. 42(4). P. 669–681.
18. Øjvind Lidegaard, Ellen Løkkegaard, Anne Louise Svendsen, Carsten Agger. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study // BMJ. 2009. Vol. 339.
19. Илюхин Е.А. Флебологи и контрацептивы Интернет-ресурс: http://ilyukhin.info/articles/flebologi_i_kontraceptivy. (дата обращения 09.05.2017) [Ilyuhin E.A. Flebologi i kontraceptivy Internet-resurs: http://ilyukhin.info/articles/flebologi_i_kontraceptivy (data obrashcheniya 09.05.2017) (in Russian)].
20. Braga G.C., Brito M.B., Ferriani R.A. et al. Oral anticoagulant therapy does not modify the bleeding pattern associated with the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with thrombophilia and/or a history of thrombosis // Contraception. 2014, Jan. Vol. 89(1). P. 48–53.
21. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), 2015 [Rossijskie klinicheskie rekomendacii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike venoznyh tromboehmbolicheskih oslozhnenij (VTEHO), 2015 (in Russian)].
22. Noel A.A., Gloviczki P., cherry K.J. et al. Surgical treatment of venous malformations in Klippel-Trenaunay syndrome // J. Vasc. Surg. 2000. Vol. 32. P. 840–847.
23. Черняков А.В. Современные принципы лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей // РМЖ. 2017. №8. С. 543–547 [Chernyakov A.V. Modern principles of treatment of patients with chronic diseases of the lower extremity veins // RMJ. 2017. №8. P. 543–547 (in Russian)].
24. Инструкция по медицинскому применению препарата Эскузан. Интрнет-ресурс: http://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3f8c9b3f-4a09-4332-a73f-c4b25e62d9adandt= (дата обращения 10.05.2017) [Instrukciya po medicinskomu primeneniyu preparata EHskuzan. Intrnet-resurs: http://www.grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3f8c9b3f-4a09-4332-a73f-c4b25e62d9adandt= (data obrashcheniya 10.05.2017) (in Russian)].
25. Pittler M.Н., Ernst E. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency // Cochrane Database Syst Rev. 2012, Nov. Vol. 14(11). CD003230.

Читайте также:  Обоснование отсутствия синдрома отмены препарата скин-кап антимикотическая активность цинка

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Этиопатогенез тромбофилии при приеме гормональных контрацептивных препаратов

Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость тромбофилии. Венозный тромбоз (MIM № 188050) — панэтническое многофакторное заболевание; встречаемость увеличивается с возрастом и различается в разных расах. Заболевание редкое среди азиатов и африканцев и более частое среди европеоидов.

Конкретные факторы предрасположенности — стаз, повреждения эндотелия и повышенная свертываемость крови. Выявлены генетические факторы, присутствующие у 25% всех пациентов, включая дефекты ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка. Фактор V Лейдена бывает у 12-14%, мутации в гене протромбина — у 6-18% и недостаточность антитромбина III или белка С или S — у 5-15% пациентов с венозными тромбозами.

Мутация Arg506Gln в гене FV, фактора V Лейдена, встречается у 2-15% здоровых в европейских популяциях; чаще всего у шведов и греков, реже у азиатов и африканцев. Фактор V Лейдена, очевидно, возник вследствие мутации у родоначальника после отхождения европеодидов от негроидов и монголоидов.
Недостаточность белка С — панэтническое заболевание с частотой 0,2-0,4%. Мутации в гене PROC обычно понижают активность белка ниже 55% нормы.

Патогенез тромбофилии

Система свертывания поддерживает точный баланс образования и ингибиции сгустка; тем не менее, если свертывание преобладает над системой ингибиции свертывания и фибринолиза, возникают венозные тромбы. Протеазы и белковые кофакторы каскада свертывания активизируются в месте повреждения, формируя сгусток фибрина, а затем должны инактивироваться, чтобы предотвратить распространение свертывания. Активированный фактор V, кофактор фактора X, ускоряет преобразование протромбина в тромбин.

Фактор V инактивируется активированным белком С, расщепляющим активный фактор V в трех местах (Arg306, Arg506 и Arg679). Первым происходит расщепление в положении Arg506, что ускоряет расщепление в двух других точках; расщепление в точке Arg506 снижает активирующую функцию фактора V, тогда как расщепление в позиции Arg306 прекращает его функцию. Белок S, кофактор белка С, ускоряет инактивацию активного фактора V белком С и усиливает расщепление в положении Arg306.

Мутация фактора V Лейдена приводит к утрате точки узнавания белком С в активном факторе V, снижая его расщепление и инактивацию и предрасполагая пациента к тромбофилии. Риск тромбофилии более высок у пациентов, гомозиготных по фактору V Лейдена; риск венозного тромбоза в течение жизни для гетерозигот и гомозигот по фактору V Лейдена составляет приблизительно 10 и 80%, соответственно.

Унаследованная недостаточность белка С возникает вследствие мутаций в кодирующей последовательности и управляющих элементах гена PROC. Большинство мутаций спорадические, хотя некоторые, например, франко-канадская мутация 3363insC, появилась в этой популяции благодаря родоначальнику. В отличие от мутации показателя V Лейдена, приводящей к усилению функции, мутации в гене PROC нарушают функцию белка С, снижая инактивацию активных факторов свертывания V и VIII и предрасполагая к образованию тромбов.

Наличие двух мутантных аллелей в гене PROC обычно приводит к молниеносной пурпуре, форме распространенного внутрисосудистого свертывания, часто фатальной, если она быстро не распознана и не предпринято лечение. Гетерозиготные мутации белка С предрасполагают к тромбофилии, увеличивая риск венозного тромбоза в течение жизни до 20-75%.

В общих чертах, для пациентов, гетерозиготных по полиморфизмам фактора V Лейдена или мутациям гена PROC, переход из состояния повышенного светрывания в венозный тромбоз требует сосуществования генетических и средовых факторов. Негенетические факторы — беременность, использование пероральных противозачаточных средств, операции, пожилой возраст, новообразования, обездвиживание и патология сердца. Генетические аномалии — различные нарушения ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка.

венозный тромбоз

Фенотип и развитие тромбофилии

Хотя тромбы могут образоваться в любой вене, чаще они возникают в местах повреждений, в больших венозных пазухах или точках пересечения карманов клапанов в венах ног. Тромбы нижних конечностей обычно ограничены венами задней части голени, но приблизительно в 20% случаев распространяются на более проксимальные сосуды.

Перекрытие глубоких вен ноги может вызывать припухание, чувство жара, покраснение, болезненность, вздутие поверхностных вен и расширение венозных колллатералей, хотя многие пациенты не имеют симптомов.

После формирования тромб может распространяться вдоль вены и, в конечном счете, перекрывать другие вены, вызывать эмболии, удаляться за счет фибринолиза или организовываться и, возможно, реканализироваться. Эмболия — серьезное осложнение и может быть фатальной, если перекрывает артериальную систему легких; эмболия легких происходит у 5-20% пациентов, первоначально имеющих глубокий венозный тромбоз (ГВТ) (икроножных вен).

В отличие от этого, формирование тромбов проксимальных вен длительно препятствует венозному возврату и вызывает посттромботический синдром, характеризующийся болями в ногах, отеками и частым образованием кожных язв.

За исключением возможного повышения риска повторения, симптоматика, течение и исходы у пациентов с мутациями в генах PROC и фактора V Лейдена подобны другим пациентам с тромбофилией. В целом, нелеченые пациенты с тромбозом проксимальных вен имеют 40% риск повторного венозного тромбоза.

Особенности фенотипических проявлений тромбофилии:
• Возраст начала: зрелость
• Глубокий венозный тромбоз

Лечение тромбофилии

Диагноз глубокого венозного тромбоза (ГВТ) голеней труден, поскольку пациенты часто не имеют симптомов, а большинство тестов сравнительно нечувствительны, пока тромб не распространится проксимальнее в глубокие вены икр. Чаще всего для диагностики глубокого венозного тромбоза (ГВТ) используют дуплексную ультрасоногра-фию вен; тромб обнаруживают или прямым визуальным наблюдением, или логически, если вена не сужается при сжатии. Допплеровское УЗИ позволяет обнаружить аномальный кровоток в венах.

Фактор V Лейдена может быть диагностирован непосредственно анализом ДНК или может быть заподозрен на основе определения активного белка С. Недостаточность белка С диагностируют измерением его активности; мутации в гене PROC определяют прямым анализом гена.

Лечение в остром периоде нацелено на снижение распространения тромба и сопутствующих осложнений, особенно эмболии легких; обычно оно включает антикоагулянты и возвышенное положение пораженной конечности. Последующая терапия сфокусирована на предотвращении повторного венозного тромбоза путем выявления и улучшения предрасположенности и профилактики свертывания крови. Рекомендации по лечению больных с недостаточность белка С и фактора V Лейдена продолжают разрабатывать.

Все они должны получать стандартную стартовую терапию противосвертывающими препаратами, по крайней мере, в течение 3 мес. Остается неясным, насколько долго должны получать лечение антикоагулянтами пациенты с единственным мутантным аллелем, но больным с повторным случаем венозного тромбоза обычно показан продолжительный, возможно пожизненный, прием антикоагулянтов.

В отличие от этого, гомозиготные пациенты по фактору V Лейдена, а также гомозиготы по другим мутациям или сложные гетерозиготы (как приведенный в примере пациент) нуждаются в продолжительном приеме антикоагулянтов уже после первого эпизода.

Риски наследования тромбофилии

Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по фактору V Лейдена, имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. При 10% пенетрантности каждый ребенок имеет 5% риска развития венозного тромбоза в течение всей жизни.

Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по мутации PROC, также имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. Оценка пенетрант-ности недостаточности белка С колеблется от 20 до 75%; следовательно, каждый ребенок имеет 10-38% риска развития венозного тромбоза в течение жизни.

Читайте также:  Какой тонометр выбрать для домашнего пользования

Из-за неполной пенетрантности и доступности эффективной терапии для гетерозиготных носителей фактора V Лейдена и мутаций PROC, пренатальную диагностику проводят редко, за исключением необходимости обнаружения гомозиготных или компаундных гетерозиготных мутаций в гене PROC. Пренатальное обнаружение гомозигот или компаундных гетерозигот по мутациям PROC полезно вследствие тяжести болезни и быстрой потребности в лечении в периоде новорожденности.

Пример тромбофилии. У Ж.Ж., 45-летнего бизнесмена франко-шведского происхождения, на следующий день после перелета через Тихий океан внезапно развилась одышка. Его правая нога распухла и была горячей на ощупь. Последующие исследования выявили тромб в подколенных и подвздошных венах и эмболию легочных вен. У родителей Ж.Ж. отмечали венозные тромбозы ног, а сестра умерла от легочной эмболии во время беременности. Основываясь на возрасте Ж.Ж. и семейном анамнезе, врач заподозрил у него наследственную склонность к тромбофилии.

Скрининг на наследуемые причины тромбофилии выявил, что пациент — носитель мутации Лейдена фактора V. Последующие исследования других членов семьи идентифицировали ту же мутацию в гетерозиготном состоянии у его отца, умершей сестры и здорового старшего брата. Кроме того, сам пациент, его мать, скончавшаяся сестра и здоровая старшая сестра оказались гетерозиготными по мутации сдвига рамки (3363insC) в гене PROC, кодирующем белок С. Таким образом, пациент оказался двойной гетерозиготой в двух различных генах, предрасполагающих к тромбозу.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Тромбофилия

Человек с наследственной или приобретенной тромбофилией – первый в списке среди «претендентов» на инфаркт, инсульт, ТГВ или тромбоэмболию легочной артерии. Определение маркеров тромбофилии и профилактика ее осложнений помогает избежать инвалидизации и летального исхода болезни.

До 50% случаев тромбозов и сердечно-сосудистых катастроф у людей в возрасте 30-50 лет происходит по причине склонности к гиперкоагуляции крови – тромбофилии. Также это опасное состояние организма является одной из главных причин замирания беременности в I триместре.

Тромбофилия – это одно или несколько нарушений свертывающей системы крови, которые при воздействии определенных факторов приводят организм человека в состояние тромботической готовности.

В ряде случаев пациенты с такой патологией нуждаются в пожизненной профилактике венозной тромбоэмболической болезни. Обязательна профилактика и для женщин из «группы риска», которые планируют беременность и рождение здорового ребенка.

Что такое тромбофилия

При гематогенной тромбофилии нарушена одна из защитных функций организма – гемостаз. Гемостаз состоит из свертывающей системы, которая предотвращает кровопотери при травмах сосудов, и противосвертывающей, которая не дает нашей крови стать излишне вязкой.

Обе системы имеют свои «действующие единицы» – факторы свертывания и антикоагулянты, в норме находящиеся в равновесии. При тромбофилии происходит сдвиг в сторону гиперкоагуляции – повышенной свертываемости крови.

По сути, тромбофилия – это не болезнь, а только «готовность № 1» к образованию тромбов и последующим осложнениям. Но ввиду серьезности прогноза, все носители патологии должны наблюдаться у врача-гемостазиолога, а их родственники – сдать анализ на маркеры тромбофилии.

Факторы риска, провоцирующие тромбоз

Вероятность развития венозной тромбоэмболической болезни (ВТЭБ) при тромбофилии растет с возрастом и появлением факторов риска:

  • Травм, при которых повреждаются сосуды, переломов ключицы.
  • Установки катетера в центральные вены.
  • Хирургических вмешательств в области малого таза, где находятся крупные артериальные, венозные магистрали.
  • Беременности, периода после родов, когда повышается уровень фибриногена, факторов свертывания крови 5 и 8, а активность единиц противосвертывающей системы – протеинов C и S, наоборот, снижается.
  • Приема оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии.
  • Злокачественных новообразований, их инфильтрации – прорастания в артерии и вены.
  • Заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ – сахарного диабета, ожирения.
  • Вынужденной иммобилизации (неподвижности) более 3-х дней.

В большинстве случаев тромбоэмболическое событие или инфаркт, остановка кровоснабжения органа происходит при сочетании фактора риска и одного из видов тромбофилии.

Виды тромбофилии: классификация

8% людей рождаются с наследственной тромбофилией, причинами которой являются генетические мутации. Это могут быть повреждения генов, отвечающих за факторы свертывания крови 5 (Лейденовская мутация) или 2, а также полиморфизмы генов выработки антикоагулянтов – протеинов C, S и АТ, антитромбина III.

Приобретенная тромбофилия чаще всего связана с:

  • антифосфолипидным синдромом;
  • гипергомоцистеинемией, возникшей на фоне заболеваний почек, недостатка гормонов щитовидной железы или лечения метотрексатом;
  • высоким уровнем антигемофильного глобулина, факторов Кристмаса и Розенталя;
  • выработанной резистентностью (нечувствительностью) к протеинам-антикоагулянтам во время беременности.

Насколько опасна патология определяют по ряду критериев:

  1. Для легких форм тромбофилии характерны гетерозиготные мутации (полиморфизм одной из двух копий гена) факторов V и II, дефицит одного из протеинов-антикоагулянтов.
  2. Тяжелой считается мультигенная форма, при которой повреждены оба аллеля вышеуказанных генов (гомозиготная мутация) или присутствует комбинация гетерозиготных полиморфизмов, дефицит АТ, антифосфолипидный синдром.

Симптомы тромбофилии

Тромбофилия никак не проявляет себя до первого случая ВТЭБ. Даже тромбоз глубоких вен на начальной стадии протекает с минимальной симптоматикой, что затрудняет его своевременную диагностику.

Это боль в икрах ног во время ходьбы, отек икры или всей конечности, болезненность при сжатии, расширение поверхностных вен, выраженный белый или синий цвет кожи, «горячность» в предположительном месте локализации тромба.

У людей с низкой активностью протеина C или S и сопутствующим ожирением может возникать омертвение участков кожи на туловище и бедрах. Закупорку ветвей легочной артерии предполагают при сильной боли в груди, учащенном сердцебиении, шоке, потере сознания и синюшности кожных покровов, свидетельствующих о недостаточности кислорода.

Всем пациентам с ВТЭБ без видимой причины в возрасте до пятидесяти лет назначают исследования на наличие тромбофилии. Сдать анализы на гемостаз следует также:

  • в случае тромбоза с нетипичной локализацией – например, воротной вены или сосудов головного мозга;
  • молодым людям с инфарктом миокарда или инсультом;
  • если тромбозы случались у близких родственников;
  • до приема оральных контрацептивов с гормонами или ЗГТ в период менопаузы;
  • при мертворождении или привычном невынашивании;
  • планирующим беременность женщинам, у которых есть родственники 1-й степени с дефицитом протеинов C, S или антитромбина.

При отрицательных тестах на маркеры тромбофилии и рецидивирующих тромбозах проводят поиск скрытых воспалительных или опухолевых процессов в организме.

Диагностика

При подозрении на тромбофилию в первую очередь проверяют уровень протеинов-антикоагулянтов в крови: C, S и антитромбина III. Затем проводят анализ на мутации генов гемостаза, а именно факторов свертывания II и V.

Подтвержденные случаи тромбоза, акушерских осложнений требуют детального обследования на АФС-синдром: определения титров ВА, антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину. Диагностическое значение при тромбофилии имеют также величина ТВ, активности факторов 9 и 11, уровень фибриногена.

Исследования выполняют не ранее, чем через 3-6 месяцев после тромботического события. При приеме лекарств-антикоагулянтов забор крови осуществляют через сутки после последней дозы.

Возможные осложнения

В зависимости от вида и формы тромбофилии, которой страдает человек, в десятки раз повышается риск развития тромбоза. Примечательно, что первый эпизод ВТЭБ случается в молодом возрасте – после 30 лет, а акушерское осложнение – при наступлении первой беременности.

Тромбоз – это состояние, когда в просвете сосуда формируется сгусток крови, тромб. Чаще всего поражает глубокие вены ног или таза (ТГВ), реже – сосуды на руках. Тромбы могут отделяться от участка формирования, тогда они становятся эмболами и попадают в легочное кровообращение.

Если сгусток большой, он блокирует прохождение крови через легочную артерию (тромбоэмболия легочной артерии), что приводит к внезапной остановке кровообращения. Схожий механизм развития имеют ишемии и инфаркты различных органов, а также тромбоз микрососудов плаценты, по причине которого происходит гибель плода на ранних сроках беременности.

При наследственной тромбофилии существует высокая вероятность закупорки синусов твердой оболочки головного мозга, вен брюшной стенки и органов брюшной полости, крупных сосудов верхних конечностей, а также акушерских осложнений.

Большое число тромбоэмболических событий в артериях, – особенно инсультов, регистрируется у людей с антифосфолипидным синдромом, дефицитом протеинов C или S.

Методы профилактики и лечения тромбофилии

Излечиться от генетической тромбофилии невозможно, так как ее появление вызвано повреждением генов гемостаза. Чтобы предупредить осложнения у таких пациентов в случае травм, хирургических вмешательств и других факторов, провоцирующих тромбоз, им назначают профилактические мероприятия – прием антикоагулянтов, ношение компрессионного белья и повязок.

Пожизненная профилактика ВТЭБ показана при:

  • наследственном дефиците антитромбина и случаях тромбоза у близких родственников;
  • антифосфолипидном синдроме;
  • после 2-го эпизода ВТЭБ у пациентов с двумя маркерами тромбофилии;
  • мультигенной тромбофилии – сочетании гетерозиготных полиморфизмов генов 5-го и 2-го факторов свертывания;
  • после тромбоэмболического события у людей с гомозиготной формой Лейденовской мутации.

Лечение приобретенной тромбофилии начинают с устранения ее причин – терапии основного аутоиммунного заболевания, нарушения обмена веществ, отмены гормональных препаратов. Затем назначают курсами препараты, угнетающие свертывающую активность крови и препятствующие образованию тромбов: аспирин, низкомолекулярный гепарин, апиксабан, фондапаринукс.

Диагностику, методы профилактики и лечения тромбофилии и связанных с ней осложнений изучает наука гемостазиология. А консультацию известных в России и за рубежом врачей-гемостазиологов вы можете получить в МедЖенЦентре на Таганской. Также при МЖЦ функционирует Лаборатория патологий гемостаза, где проводят все виды тестов на тромбофилию.

акушер-гинеколог, гемостазиолог, профессор, доктор медицинских наук, эксперт международного уровня по проблемам тромбозов и нарушений свертывания крови

При возникновении дополнительных вопросов, неясностей и сложностей, а также для записи на консультацию обращайтесь к специалисту Медицинского женского центра – Бицадзе Виктории Омаровне – по номеру телефона

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.